他汀类药物的研究进展.doc

论 著 他汀类药物的研究进展 西安交通大学第一医院药剂科 董亚琳 摘要：现今世界上使用的治疗高脂血症的 汀类药物高效、安全，为降脂药物中的首选药 他汀类药物有：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他 物，也是世界研究的热点，现对其进行综述。 汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。本文对这 5 种药 1 物的结构特征、药代动力学、药理作用、药物 洛伐他汀是从霉菌培养物中分离出来的， 相互作用、不良反应及药物经济学六个方面进 普伐他汀和辛伐他汀是洛伐他汀的化学结构的 行综述，它们在结构、药理作用和不良反应方 改进。他汀类药物结构中都有羟甲基戊二酸的 面具有很大的相似性。这类药物降脂作用强、 活性结构，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛 抗动脉粥样硬化作用肯定，耐受性好，与某些 伐他汀是非活性的内酯形式药物，他们必须代 药物合用可导致严重不良反应：横纹肌溶解， 谢成其相应的开环羟基酸形式才能抑制 但小心使用可减少甚至避免。综合各方面可以 HMG-CoA 还原酶。普伐他汀以具有活性的开 看出，阿托伐他汀是最具潜力的他汀类药物。 放酸盐结构存在，水溶性大，主要作用于肝脏， 关键词 他汀类药物；药代动力学；药理 结构特征 抑制肝脏胆固醇合成的能力比周围组织高 400～1200 倍，因此无明显抑制外周组织合成 作用；药物相互作用；不良反应 胆固醇的作用，不良反应少。洛伐他汀、辛伐 自 1976 年 第 一 个 他 汀 类 药 物 美 伐 他 汀 他汀、普伐他汀的结构和分子量十分相近，疗 （mevastatin）问世以来，他汀类药物已发展至 效、副作用、耐受性等只是程度上稍有差异。 第三代。目前国际上常用的他汀类药物有 5 种 氟伐他汀是第一个全合成的 HMG-CoA 还原酶 （按问世先后顺序）：洛伐他汀（lovastatin） 、普 抑制剂，结构与以上三种他汀有明显不同，它 伐他汀（pravastatin） 、辛伐他汀（simvastatin） 、氟 是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯的衍生物， 伐 他 汀 （ fluvastatin ） 和 阿 托 伐 他 汀 无需代谢转化就具有药理活性 （atorvastatin）。而前不久还在国际市场上使用 与氟伐他汀一样都含有氟苯环和氮杂环，是全 的调脂作用强大、服用剂量仅微克级的西立伐 人工合成的第二个他汀。二者水溶性更大，脂 他汀（cerivastatin）,因与贝特类降脂药合用造 溶性低，均显示有量效关系。 [1]。阿托伐他汀 成横纹肌溶解而导致死亡的严重不良反应事件 2 频频发生，世界上一些国家及我国相继禁止使 口服他汀类药物，阿托伐他汀和氟伐他汀 用。新的他汀类药物——Astrazeneca 公司的罗 几乎全被吸收，辛伐他汀吸收比较完全（80～ 伐他汀（rosuvastatin, ZD4522）已进入Ⅲ期临 85%），普伐他汀、洛伐他汀仅可吸收剂量的 床试验，其降脂作用强大，单独使用超过所有 34%和 31%。食物除对洛伐他汀和普伐他汀的 其它他汀类药物，号称“超级他汀”。日本研制 吸收有影响外，对其它他汀类药物均无影响。 的伊他伐他汀（itavastatin, NK-104）也是一种 普伐他汀的亲水性强，其血浆蛋白结合率较低， 高效降脂药，主要以原型代谢，尚未上市。他 为 45%，其余四种血浆蛋白结合率都在 95%以 －1－ 药代动力学 论 著 上。源于肝的胆固醇是形成血胆固醇的主要原 LDL-C 下降 35～45%。CURVES 试验[2]是对 534 因，而非肝细胞中胆固醇的产生是正常细胞功 例高胆固醇血患者服用他汀类药物 8 周疗效的 能所必需的，他汀类药物的主要作用部位是肝 比 较 研 究 ， 结 果 阿 托 伐 他 汀 10-80mg 降 低 脏，其肝脏排泌率分别为：阿托伐他汀 98%， LDL-C 38-54%，降低 TC 28-42%； 氟伐他汀 氟 伐 他 汀 95% ， 辛 伐 他 汀 85% ， 洛 伐 他 汀 20-40mg 降 低 LDL-C 17-23% ， 降 低 TC 70%，普伐他汀 50%。在肝脏，洛伐他汀、辛 13-19% ； 洛 伐 他 汀 20-80mg 降 低 LDL-C 伐他汀和阿托伐他汀通过肝细胞色素 P-450 29-48%，降低 TC21-36%；普伐他汀 10-40mg (CYP) 3A4 代谢及生物转化，氟伐他汀主要通 降低 LDL-C 17-23%，降低 TC 13-19%；辛伐 过 CYP 2C9 代谢，普伐他汀则不明显地通过细 他汀 10-40mg 降低 LDL-C 17-23%，降低 TC 胞色素 P-450 酶代谢。洛伐他汀和辛伐他汀为 13-19%。阿托伐他汀 10，20，40mg 较相同剂 前体药物，氟伐他汀的代谢产物无抑制 量的辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他 HMG-CoA 作用的活性，另４种他汀类的代谢 汀降低 TC 和 LDL-C 的幅度更大（P<0.01）， 产物均具有这种活性。阿托伐他汀的活性代谢 并具有明确的降甘油三酯（TG）作用。罗伐他 物的作用甚至占总抑制作用的 70%。功能性生 汀的Ⅱ期临床实验结果表明，剂量为 80mg 时， 物利用度（活性药物及代谢物总的抑制 其降 LDL-C 达 65%，是目前他汀类药物中疗效 HMG-CoA 还原酶作用的生物利用度）以阿托 最好的，伊他伐他汀可降低 LDL-C 60%。 伐他汀最高（30%），氟伐他汀 24%，洛伐他汀 3.2 抗动脉粥样硬化作用 他汀类药物 12～20%，普伐他汀 17%，辛伐他汀 5%。对 因能降低血脂，减少了脂质浸润和泡沫细胞形 HMG-CoA 还原酶有抑制作用的半衰期也以阿 成，对延迟动脉粥样硬化有利；他汀类药物降 托伐他汀最长，达 20～30h，洛伐他汀、普伐 低高脂血症患者血清内皮黏附分子水平，并可 他汀为 3h 左右，辛伐他汀小于 2h，氟伐他汀 调节白细胞黏附分子的表达和细胞因子的生成， 最短，仅 0.5～2.3h，但氟伐他汀吸收迅速， 长期应用可延缓动脉粥样硬化进展，甚至可使 48min 即达血药浓度峰值。因其半衰期短，肾 粥样硬化病灶缩小或消退[3]；他汀类药物还可 脏排泌率低，可能对使用环孢素 A 治疗的肾移 不依赖其降脂特性而参与影响粥样硬化形成的 植高脂血病人影响较小，相对较安全。 重要环节，直接抑制平滑肌细胞增殖和促进细 3 胞凋亡而稳定粥样斑块，延缓动脉粥样硬化的 药理作用 3.1 降血脂作用 HMG-CoA 还原酶是 发生、发展。该作用可能是通过阻断羟甲基戊 胆固醇合成酶系中的限速酶，他汀类药物通过 二酸通路，特别是抑制类异戊二烯代谢产物的 对其的抑制作用，使胆固醇合成减少，血浆和 形成而发挥作用的[4]。实验证明，对于那些无 组织细胞内胆固醇浓度均降低，促进浓度依赖 论有无冠心病或有无高胆固醇血症的患者，他 的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）受体活性提 汀类药物可使冠状动脉事件的相对危险性减少 高，加速 LDL-C 的分解代谢，并能减少极低密 30%。 度脂蛋白（VLDL）生成，使 VLDL 转化成 LDL 3.3 抗骨质疏松作用 该作用是他汀类 减少，从而进一步降低血清 LDL-C 水平，故他 药物与降脂作用无关的新的药理作用，美国动 汀类药物能显著降低血浆胆固醇和低密度脂蛋 物实验研究发现，切除卵巢的老年雌性大鼠给 白。平均使血浆胆固醇（TC）下降 30～40%， 予口服剂量的他汀类药物，用药 35 天后，骨小 －2－ 论 著 梁骨密度较原来增加 39～94%，较安慰剂组增 者状况得以恢复[8]。氟伐他汀发生这种不良相 加近 2 倍[5]。在服用降脂药物的老年妇女中进 互作用的可能性较小[7]，可能是因为其肾脏排 行的一项初步前瞻性研究发现，服用他汀类药 泌率低、T1/2 非常短， 故相对较安全。孤立接 物可伴有髋部骨密度增加和骨折危险性降低 受肾移植的病人服用 CsA 的同时，口服他汀类 （相对危险率=0.30）。他汀类药物作为潜在的 药物一定要谨慎。徐峰[9]等人观察了 21 例肾移 骨合成代谢剂值得做进一步的研究。 植术后高脂血症患者，每日口服辛伐他汀 10mg， 4 药物相互作用 持续时间 1 个月，无 1 例出现严重不良反应， 4.1 葡萄柚汁可增加辛伐他汀、洛伐他汀、 表明小剂量辛伐他汀能有效且较安全地用于肾 阿托伐他汀的口服生物利用度和药理作用，可 移植术后高脂血症患者，但小剂量辛伐他汀的 以引起以肌病和横纹肌溶解为特征的毒性反应， 有效治疗对象是血浆胆固醇水平介于 其机理是葡萄柚汁通过抑制肝细胞色素 P-450 6.2mmol·L-1～11.3 mmol·L-1 之间的高脂血症 3A4 同工酶而减少他汀类药物的代谢清除。氟 患者。 伐他汀及普伐他汀不受葡萄柚汁的影响。一项 5 不良反应 试验[6]显示：服用洛伐他汀时同服一定量的葡 5.1 他汀类药物耐受性好，一般不良反应 萄柚汁，可使洛伐他汀的最大浓度升高 12 倍， 有口干、腹痛、便秘、流感症状、消化不良、 AUC 增加 15 倍，洛伐他汀酸的峰浓度和 AUC 转氨酶升高等，发生率≥1%，停药后均可消失。 分别增大 4 倍和 5 倍，表明同时服用葡萄柚汁 5.2 肌病（包括肌炎和横纹肌溶解）是 可明显升高洛伐他汀及其活性代谢产物的生物 HMG-CoA 还原酶抑制剂最典型且严重的不良 利用度和血清浓度。 反应。表现为肌无力、肌痛、无尿、血清肌磷 4.2 烟酸类降脂药物与他汀类合用可治疗 酸激酶（CK）升高等，发生率约为 1/1000。横 顽固性高胆固醇血症，原因在于他汀抑制胆固 纹肌溶解的发生机制未明，与其他药物合用为 醇合成，上调 LDL-C 受体合成，增加受体介导 其诱发因素。若肌病未及时发现和停药便可导 的 LDL-C 清除，烟酸则减少代谢性 VLDL-C 致横纹肌溶解，甚至肾衰[10]。若及时发现并停 产生，从而减少 LDL-C 的产生。同样，与贝特 药，肌病是可以逆转的，并且不造成肾衰。 类降脂药吉非贝齐合用时也比单用他汀优越。 他汀与 CYP3A4 抑制剂或底物合用会增加 研究表明：加用苯扎贝特比单用氟伐他汀多降 肌病的发生率，可能是因为他们抑制他汀类药 低 LDL-C 9～10%，并可降低甘油三酯 24%， 物的代谢，使其血药浓度升高。这些药物包括 但以上合用均可引起横纹肌溶解的发生率增高。 环孢素 A、红霉素、克拉霉素、奈法唑酮、抗 4.3 环孢素 A 与普伐他汀、洛伐他汀联用， 真菌药和蛋白酶抑制剂，贝特类、烟酸亦会增 易发生肌病甚至造成肾衰、死亡。机理可能是 加肌病的危险。尽管普伐他汀不通过 CYP 代谢， 由于环孢素 A 抑制他汀的肝脏代谢，从而导致 但仍有报道发生肌病[11]。另有一些危险因素是： 其原型及活性代谢物的血清浓度增加[7]。6 名服 肝功不全、肾功不全、甲状腺功能减退、早衰 用环孢素 A 的心脏移植患者，服用洛伐他汀 6 以及严重感染，故在应用他汀类药物时，应严 周至 16 个月后，有 4 名发生了横纹肌溶解，洛 密监测肝功，血清肌磷酸激酶不推荐做常规监 伐他汀活性代谢物的血浆浓度比预期的要高， 测（因为严重肌病是突发性的，而不是使 CK 停用洛伐他汀并减少环孢素 A 剂量，7 天后患 值慢慢升高[12]），只需测一个用药前的值，待 －3－ 论 著 病人诉说肌痛、肌无力、严重抑郁、类流感症 果最优的 HMG-CoA 还原酶抑制剂。按每降 状时，须立即检测 CK 值并停药。很多专家建 LDL 一个百分点所花成本计算，阿托伐他汀 议待 CK 值恢复正常后，换用另一种他汀药， 10mg 最为经济（＄17.96），氟伐他汀 40mg 第 低剂量开始，并时刻注意症状及 CK 值。 二 （ ＄ 19.83 ）， 阿 托 伐 他 汀 20mg 第 三 （ ＄ 5.3 血栓性血小板减少性紫癜[13]，此不良 反应少见。某 43 岁男性患者，高胆固醇血症， 22.85），阿托伐他汀 40mg 第四（＄24.96），其 他都在＄25.00 以上。 口服辛伐他汀 10mg，2 次/d，第二次服用后即 出现面部、胸部、肢端有弥漫性淤斑，血小板 参 考 文 献 数较少，小于 10×109/L。故洛伐他汀和辛伐他 1.Blum CB. Comparison of properties of four inhibitors 汀与双香豆素类抗凝药物合用时，应及时调整 of 3-hydoxy-3-methylglutary-coenzyme A reductase. 抗凝药剂量。 Am Jcardiol, 1994, 73: 3D 5.4 普伐他汀导致精神抑郁[14]，4 例年龄 2. Peter Jones, MD, Stephanie Kafonek,MD,Irene Laurora, 为 44～66 岁的女性高脂血症患者，每晚服用普 et al. Comparative dose efficacy study of atorvastatin 伐他汀 10mg，治疗 12 周时出现精神抑郁症状。 versus 其中 1 例因伴有高血压而加服依那普利治疗， fluvastatin in patients with hypercholesterolemia(the 精神抑郁症状加重，产生自杀念头，8 周后停 CURVES study). Am J Cardiol , 1998, 81: 582 用普伐他汀，未用抗抑郁药，2 周后症状改善。 5.5 感觉异常和脱发[15]，澳大利亚收集有 22 例高脂血症患者服用辛伐他汀引起感觉异 simvastatin, pravastatin, lovostatin, and 3.刘永铭，严祥，张钲, 等. 他汀类调脂药物对高脂 血症患者黏附分子的影响. 中华心血管病杂志, 2001, 29(3): 140 常，多发生在面部、头皮、舌头和四肢，表现 4.李东宝，沈潞华. 羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂 为麻木感、灼烧感、皮肤过敏或疼痛。出现反 对细胞增殖和凋亡的影响. 中国新药与临床杂志, 应的时间各不相同，从用药当天到治疗 1 年。 2000, 19(5): 347 并收集有 16 例高脂血症患者服用辛伐他汀引 5.朱国英，王洪复. 他汀类药物——治疗骨质疏松症 起脱发，女性占 13 例，出现症状时间为 3 天到 的一类新药. 国外医药—合成、生化、制剂分册, 15 个月。 2000, 21(5): 289 6 药物经济学评价 6.Teemu Kantola, Kari T. Kivisto, pertti J. Neuvonen. Huse DM 等人[16]对他汀类药物的冠心病一 Grapefruit juice greatly increase serum concentrations 级预防和二级预防作用进行了成本效果分析， of lovastatin and lovastatin acid. Clin Pharmacol Ther, 结果阿托伐他汀的预期寿命最长，净成本也低 1988, 63:397 于洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。与氟伐他 汀相比，每延续一年生命，阿托伐他汀花费成 本低且效果好。有人[17]在 Curves 试验的基础上， 7. Rhabdomyolysis in patients receiving Lovastatin after cardiac transplantation. N Engl J Med, 1988, 318(1): 47 8. Hallvard Holdaos, MD,Anders Hartmann, MD,Jean 对阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他 stenstrorn, et al. Effect of Fluvastatin for safely 汀、辛伐他汀进行了成本效果分析，结果是： lowering atherogenic lipid in renal transplant patient 以每天 10mg、20mg、40mg 的剂量服用时，阿 receiving 托伐他汀比其它降 LDL 更显著，它也是成本效 76(13):102A －4－ cyclosporin. Am J Cardiol, 1995, 论 著 9. 徐峰，张泉，范礼佩, 等. 辛伐他汀在肾移植术后高 脂血症 患者的应 用. 中国临 床药理学杂志, 1999, Elena Duvos, et al. Atorvastatin-induced severe thrombocy topenia. Lancet, 1998, 352(9136): 1284 14.Monika L, Fritz H, Gunther K, et al. Depressive 15(5): 333 10..Pierce LR, Wysowskj DK, Gross TP. Myopathy and rhabdomyolysis associated with lovastatin-gemfibrozil symptoms in hypercholesterolaemic patients treated with pravastatin. Lancet, 1992, 340(8824): 910 15.朝文. 降血脂药引起感觉异常. 国外药讯，1993，11： combination therapy. JAMA, 1990, 264(1): 71 11.Haria M, Mc Tavish D, pravastatin: areappraisal of its pharmacological properties and clinical effectiveness in 37 16.Huse DM, Russell MW, Miller JD, et al. the management of coronary heart disese. Drugs, 1997, Cost-effectiveness of statins. Am J Cardiol, 1998, 53(2): 299 82(11): 1357 12.Grundy SM. Consensus statement: role of therapy with 17.Hilleman DE, Heineman of Foral PA. “statins” in patients with hypertrigly ceridemia. Am J Pharmacoeconomic Cardiol, 1998, 81(suppl 4A):1B reductase inhibitor therapy: an analysis based on the 13. Maria luisa Gonzalez-ponte, Mario Gonzalez-Ruiz, assessment SM, HMG-CoA CURVES study. Pharmacotherapy, 2000, 20(7): 819 维 A 酸胶囊的研究 西安交通大学第一医院药剂科 魏友霞 目的：研制维 A 酸胶囊；应用维 A To make a prescription, preparing technology, 酸胶囊治疗急性早幼粒细胞白血病。方法：拟 quality control method and to observe the result 定处方组成、制备工艺、质量控制方法及临床 of clinical treatment. 疗效观察。结果：21 例急性早幼粒细胞白血病 rate of APL after treatment was 95.2%. 的治疗缓解率为 95.2%。结论：处方设计合理， CONCLUSIONS The results showed that the 制备工艺简单，质量稳定，临床疗效确切。 design of the prescription was reasonable, the 摘 要 关键词 维 A 酸胶囊；质量控制；急性早 RESULTS The relieving preparing technology was simple, the quality was stable and the clinical treatment was effective. 幼粒细胞白血病 KEY WORDS : Study on tretinoin capsules tretinoin capsules ; quality control ; acute promyelocytic leukemia Wei You-xia (The first hospital of Xi’an Jiao 维 A 酸（AR，Tretinoin）是 20 世纪 80 Tong university) ABSTRACT: OBJECTIVE To study 年代开发并用于临床的药物，系体内维生素 A and prepare tretinoin capsules, to treat APL by 的代谢中间产物，主要影响骨的生长和上皮代 using tretinoin capsules. 谢，促进表皮细胞增生、分化、角质溶解，抑 METHEDS －5－ 论 著 制肿瘤集落因子及诱导分化作用，调节免疫功 AR 在 2～6µg·ml-1 范围内吸收度（A）与浓度 能。我院研制的 AR 胶囊临床上用于治疗白血 （C ）成线性关系。回归方程为：C 病、骨髓增生异常症、皮肤病及肿瘤的辅助治 =0.0363+8.9695A r =0.9997 3.3.3 回收率试验 疗 。 对 急 性 早 幼 粒 细 胞 白 血 病 （ Acute (n=4) 。 精密称取 AR 适量，按 Promyelocytic Leukemia, APL）的治疗，近期临 处方比例加入辅料，加适量异丙醇-氯仿溶剂， 床疗效满意。现报道如下： 振摇溶解并定容，过滤，滤液稀释至 AR 浓度 1 实验材料 在 2～6 µg·ml-1 范围内，于 358nm 处测定吸收 1.1 药品 度（A）。计算结果，平均回收率为 100.2%，RSD AR（上海第六制药厂，药用， 批号：20000201）；葡萄糖（河北圣雪臣药糖业 为 0.3%。 3.3.4 样品含量测定 有限责任公司，药用，批号：20000405）；淀粉 （华北制药厂，药用，批号：20000206）。 1.2 仪器 取 AR 胶囊 20 粒， 精密称定，内容物混合均匀，精密称取适量（相 UV-260 紫外分光光度计（日本 当于 AR20mg），置 100ml 量瓶中，依回收率试 岛津）；ZB-IB 型智能崩解仪（天津大学精密仪 验项下“加适量溶剂，振摇……”进行，将测 器厂）。 定吸收度代入回归方程，计算含量。 2 处方及制备工艺 4 临床疗效 2.1 处方 4.1 病例 AR 20.0g；葡萄糖适量；淀粉适 量，共制成 1000 粒。 2.2 制备 21 例 APL 住院患者，男 12 例， 女 9 例，年龄 9～53 岁，经临床、骨髓形态学 按处方量称取 AR、葡萄糖及淀 粉，过 80 目筛后等量混合均匀，分装。每粒含 及组织化学检查确诊，其中 M3a13 例，M3b8 例。 4.2 治疗及观察方法 AR20mg。 全部 APL 病例服用 3 质量控制 AR 胶囊，每日 40～80mg，分 2～3 次服用； 3.1 性状 胶囊中内容物为淡黄色粉末。 每周检查血常规，凝血功能等，每隔 2～3 周复 3.2 检查 装量差异、崩解时限应符合胶 查骨髓，在服用 AR 胶囊过程中酌情输血、输 囊剂项下的有关规定。 用抗生素及小剂量肝素等，少部分病例加用小 3.3 含量测定 剂量阿糖胞苷或高三尖杉酯碱。 参照文献[1]，在异丙 4.3 治疗结果 醇-氯仿（1：1）溶剂中，AR 于 200～400nm 4.3.1 缓解率 3.3.1 测定波长确定 21 例 APL 中完全缓解 19 范围内扫描，AR 在 358nm 处有最大吸收，而 例，部分缓解 1 例，未缓解 1 例，总缓解率为 辅料在该波长处无吸收。 95.2%。 3.3.2 标准曲线绘制 精密称取 105℃干燥 4.3.2 血象及骨髓象变化 用药 10～27d 至恒重的 AR20mg，置 100ml 量瓶中，加入异 （平均 14d），外周血白细胞达高峰，平均 24× 丙醇-氯仿溶剂适量，剧烈振摇使溶解，室温放 109/L(9.8～62×109/L)；AR 治疗达缓解所需时 置，再加异丙醇-氯仿溶剂至刻度。精密吸取 间 35～65d（平均 46d）。13 例服用 AR 胶囊后， 1.0、1.5、2.0、2.5、3.0ml 分别置 100ml 量瓶 增生程度由极度活跃下降到增生活跃，其余病 中，加异丙醇-氯仿溶剂稀释至刻度，用分光光 例由骨髓增生活跃到增生减低，1 例重度减低。 度法在 358±1nm 处测定吸收度（A）。结果表明 －6－ 论 5 讨论 著 5.1 在制备 AR 胶囊过程中，应尽量避免 药物接触皮肤，否则易产生接触性皮炎，如皮 到完全缓解；另外 AR 对多种化学致癌物、对 肿瘤病毒 MSV 的诱癌作用等均有抑制作用。 肤红肿、脱皮，有汗液分泌时可引起溃疡等。 5.4 服用 AR 胶囊可引起不同程度的皮肤 5.2 紫外分光光度法用于 AR 胶囊的含量 粘膜干燥、脱屑等副作用，个别患者出现骨关 测定，方法简便、快速，结果准确。本法测定 节疼痛、发热、头痛或高白细胞综合征，治疗 时，应在室温（25±2℃）下进行[2]，温度高时， 期间，应严密观察。 溶剂系统膨胀系数大，体积增加，使测定结果 参考文献 偏低。 5.3 AR 可抑制白血病细胞的增殖，诱导白 1.USP[S]. 1990XXII，139. 血病细胞分化成熟，从而阻断融合基因的表达 2.傅章才，李玉芳，傅秀宁等. 维 A 酸胶囊的含量及均 蛋白作用，促使早幼粒细胞恢复分化能力而达 匀度测定. 中国医药工业杂志. 1994，25（12）：555. ★漫画 养病心不静 要钱不要命 药物与临床 口服青霉素类制剂的皮试问题 －7－ 国家药监局对口服青霉素类制剂是否应 不良反应情况，发现问题及时上报。 进行皮试，于 1999 年 6 月 28 日发布[1999]206 根据以上文件精神，临床使用各种口服 号文件，其主要内容为：1999 年 10 月 1 日后 青霉素制剂必须了解病人是否为青霉素过敏者， 国产和进口的青霉素 V 钾制剂和阿莫西林制剂 临床医师在对病人开具处方时，都必须向病人 的包装、标签和说明书以及相关宣传资料，不 说明。必要时应和注射青霉素制剂一样，必须 得再出现服用前免做皮试的字样，违者将按有 先做皮试。 关规定予以处理。另外要进一步收集此类制剂 霉酚酸酯治疗肾小球疾病 霉酚酸酯(MMF) 是一种新型的免疫抑制 治疗原发性肾小球肾炎 国外 1999 年报 剂，已广泛应用于器官移植排斥的预防和治疗。 道，用 MMF 治疗两例微小病变性肾病，两例 MMF 是霉酚酸(MPA)的 2-乙基酯类衍生物，脱 局灶、节段性肾小球硬化(FSGS)及 3 例膜性肾 酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物 病。MMF 维持剂量为 500mg ，每日两次，疗 MPA，通过非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤 程 3～12mo。结果：微小病变性肾病患者单独 核苷酸的从头合成，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进 使用 MMF 后蛋白尿完全缓解；膜性肾病及 而阻断 DNA 和 RNA 的合成。近年来应用 MMF FSGS 患者蛋白尿也明显减少。有人认为，用 治疗多种肾小球疾病，取得了一定疗效。 MMF 治疗本病可有效改善部分患者治疗效果， 治疗狼疮性肾炎 胡伟新等报道，用 MMF 治疗 17 例重症难治性肾炎， 剂量 0.75g/d～ 减少激素用量，并可减少长期运用免疫抑制剂 所导致的副作用。 2.0g/d，疗程 3～9mo，取得显著疗效。临床上 治疗血管炎 国外运用 MMF 联合激 贫血减轻，血清自身抗体滴度下降或转阴，尿 素治疗 4 例抗中性粒细胞细胞质抗体（ANCA） 蛋白减少，肾功能不同程度改善。国外 1997 年 阳性的系统性血管炎患者，其中两例为韦格内 报道，运用 MMF 治疗 5 例已用激素加环磷酰 肉芽肿，两例为微型血管炎。治疗 7～10mo 后， 胺等常规治疗无效或复发的重症狼疮性肾炎 患者病情稳定，血清 ANCA 滴度下降，无明显 （Ⅳ型、弥漫增殖）患者，剂量为 500mg/d～ 副作用。国内用 MMF 治疗Ⅳ型新月体肾炎， 2000mg/d，分两次服用，疗程 2～12mo。MMF 在甲基强的松龙冲击治疗后用 MMF1.0g /d 治 治疗前患者平均活动性和慢性指数为 7.6 及 4.6。 疗，治疗过程中病情平稳，未出现严重副作用。 治疗后 4 例患者活动指数明显下降，肾功能明 重复肾活检，均显示活动性病变显著改善，新 药物与临床 显改善；3 例患者蛋白尿出现不同程度的减少。 月体、节段坏死及肾小球炎细胞浸润显著减少。 氟罗沙星注射液忌与含氯化钠的输液配伍 西安交通大学第一医院药剂科 －8－ 魏友霞 张华安 关键词 氟罗沙星；氯化钠；配伍；沉淀 沉淀溶解, 又加乳酸调 pH=3.98，再次产生沉淀 (肉眼观察), 继续加乳酸, 沉淀不溶解。 氟喹诺酮类合成抗菌药是 80 年代以来研 2.2 张秀芝等报道[1] ：两支 FLX 注射液 究开发的新型抗菌药, 具有广谱、高效、渗透 （2ml:100mg）分别加入 5%葡萄糖、1/6mol/L 性好、分布广、毒副作用小等特点。对不能口 乳酸钠、20%甘露醇及 0.9%氯化钠输液中（均 服用药的重症病人，其注射剂静脉给药，血药 为 250ml）混匀，放置，结果 FLX 注射液与氯 浓度很快达有效浓度，是一种理想的非肠道用 化钠输液配伍产生沉淀，上清液中 FLX 的含量 药途径。氟罗沙星（Fleroxacin，FLX）临床应 显著降低。见表 1。 用广泛，对 G －菌、G+ 菌、厌氧菌及支原体等 表1 病原体具有良好的抗菌作用。 半衰期长 （t1/2=9～ 12h），无论是口服或静脉用药是目前唯一的每 FLX 注射液在 0.9%氯化钠 输液中的 pH 及含量变化 时 间（h） PH FLX 含量（%） 0 5.4 90.2 4 6.0 28.4 分子结构中既有酸性基团、又有碱性基团的特 8 6.2 25.0 点，加入适应人体的有机酸（如乳酸、谷氨酸、 24 6.5 23.7 日仅需一次给药的氟喹诺酮类药物。 1 组方分析 FLX 原料为其游离体，水溶性差，利用其 甲磺酸、天门冬氨酸、葡萄糖酸、2-羟基戊二 酸、半乳糖醛等）增加其在水中的溶解度，按 注射剂生产工艺要求制成含 2～10%FLX 注射 剂。肌注 FLX 有较强的刺激性，故仅适用于稀 释后静脉滴注。 2.2 李月梅报道[2]，结果见表 2。 可见 FLX 注射液与糖盐输液、0.9%氯化钠 输液及复方氯化钠输液配伍 2h 内产生沉淀。与 乳酸林格输液配伍 4h 产生沉淀。因此，FLX 注射液不宜与含氯化钠的输液配伍。 2 实例分析 2.1 一患者用氟罗沙星注射液（商品名： 另外，FLX 注射液在自然光下放置 1h，可 安谱克，保定三九济世生物药业有限公司，批 检测到 2 个降解产物，且降解产物的产生不依 号：20010101 ，pH=3.9 ）20 ml （10ml:0.2g ） 赖贮存温度，在室内避免阳光直接照射，放置 与 0.9%氯化钠输液(本院自制,批号: 20010428, 24hFLX 含量下降 3~5%[3] 。据文献[4] 报道，氟 pH=5.82)500ml 配伍静滴, 于 2 小时后发现输 罗沙星水溶液直接阳光下放置 6h，FLX 可全部 液瓶内有大量针型白色沉淀产生，立即停止输 降解。 液。测其 pH=3.98, 加 1mol / L NaOH pH=11.7 表2 配伍液 药物与临床 FLX 注射液与含氯化钠输液配伍后的 pH 及含量变化 配伍后不同时间（h）的 pH 和含量（%） 配伍前 pH 0h 2h －9－ 4h 颜色 pH 颜色 pH 含量 4.22 淡黄 4 沉淀 4.13 81.1 5.56 淡黄 4 沉淀 4.16 76.8 乳酸钠林格液 6.14 淡黄 4 淡黄 4.80 94.9 复方氯化钠注射液 5.73 淡黄 4 沉淀 4.14 72.6 葡萄糖氯化钠注 射液 0.9%氯化钠注 射液 3 讨论 颜色 pH 含量 沉淀 4.80 84.4 用自己不熟悉的药品前一定要参阅说明书，尤 FLX 是目前最有前途的氟喹诺酮类药物 之一，对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌及 其是说明书中的“注意事项”，以确保用药的安 全、有效。 革兰氏阳性菌中的金葡菌均有较强的抗菌作用， 尤其对肠杆菌科细菌更为突出。其口服吸收迅 参考文献 速、完全，75%以原药形式由尿中排泄。口服 1． 张秀芝. 氟罗沙星注射液的研制及其配伍变化分 FLX400mg，有效血药浓度可维持 24h，有效尿 药浓度可维持 72h ，对尿道感染主要病原菌大 肠杆菌的抗生素后效应可达 析.中国药科大学学报，1996, 27(3): 144. 2． 李月梅，沈惠明. 10% 氟罗沙星注射液与六种输液 6h[4][5] 。用于治疗 配 伍 稳 定 性 考 察 . 华 西 药 学 杂 志 , 1998, 临床细菌性感染取得了良好疗效。 13(1):69 综上所述，如需要静脉滴注 FLX 注射液 （2～10%） ，可将其与 5%或 10%葡萄糖输液稀 3. 1994; 83(4):463 释，同时对输液瓶遮光后再为患者静脉滴注。 为避免 FLX 注射液与含氯化钠的输液配伍产 4. 生沉淀，建议厂家将 FLX 注射液制成输液剂 （以葡萄糖调节等渗等），直接供临床使用。临 Tiefenbacher EM, Haen E,Przybilla Betal. Jpharmsci. 施跃国, 张箐, 郭蓓宁等. 氟罗沙星临床药物动力 学研究. 中国抗生素杂志，1996, 21(5): 388 5. Weidekamm 床上氟喹诺酮类药物加入输液中静滴或与其他 药物配伍情况日益增多，对其配伍稳定性变化 E, Portnann of fleroxacin into boby tissues and fluids. Am J Med, 1993, 94 Suppl 3A:75s. 应予以高度重视。因此，提醒医生、护士在使 药物与临床 我院第一季度门诊急诊处方抽查分析 西安交通大学第一医院药剂科 －10－ R.Penetraqtion 董卫华 药剂科临床药学室于 2001 年第一季度抽 问题： 1. 方前记中年龄仍以“成”表示，占总处 查了本年度 3 月 26 日～4 月 26 日的门诊急诊 处方，共 3980 张。其中内科 722 张，占 18.1%； 方量的 4.8%；或只写数字而不标明单位“岁”， 外科 328 张，占 8.2%；其他科室 2822 张，占 占总处方量的 5.4% 。此类问题发生频率较高 70.9%。 （儿科处方未见此类错误），见下表： 通过审核，我们发现存在以下几个方面的 附表 各科出现处方前记错误的情况（括号内为占该科室处方的百分数） 急诊内科 急诊外科 其他科室 总处方数 722 328 2930 年龄为“成”的处方数 29（4.0%） 52（15.8%） 112（3.8%） 年龄不标单位的处方数 57（7.9%） 15（5.0%） 143（4.9%） 2.处方后记中医生不签名，共有 4 张。此 血敏+维生素 K1 注射液，静脉滴注：维生素 C 与维生素 K1 存在理化性配伍禁忌，维生素 C 类问题应杜绝出现，药房发药时要把好关。 3.输液配伍不合理。此类处方有 41 张，占 可破坏维生素 K1，使其降效。另外维生素 K1 1.0%。其中内科 2 张，外科 3 张，其他科室 36 注射液中有吐温-80，可和止血敏络合而使其降 张，分别如下： 效。本处方为禁忌处方。建议维生素 K1、维生 ①5%葡萄糖注射液+青霉素，静脉滴注： 素 C 分别组方静滴。 青霉素结构中的β-内酰胺环极易水解而丧失 ④10%葡萄糖注射液+50%葡萄糖注射液+ 其抗菌活性，水解速度受输液 pH 值、浓度、 三磷酸腺苷注射液+辅酶 A 注射液+维生素 B6 温度、时间等因素的影响，在 5%葡萄糖中 4 注射液+10%氯化钾注射液，静脉滴注：三磷酸 小时内约损失 10%。水解产物青霉烯酸、青霉 腺苷和辅酶 A 为生物制剂，在水溶液中长时间 噻唑酸等均可成为半抗原，进入人体后，与蛋 放置易水解降效，需要快速滴注，而氯化钾只 白质或多肽分子结合成完全抗原，从而使机体 能缓慢滴注，二者在滴注速度上有矛盾。本处 过敏反应发生率增加。建议分 2 次入壶，以 15 方为不合理处方，建议分别组方静滴。 滴/分的速度滴注，使维持有效血药浓度时间和 ⑤10%葡萄糖注射液+白霉素注射液+病毒 血峰冲击次数增加，提高药效；或与生理盐水 唑注射液+地塞米松注射液+清开灵注射液，静 配伍静滴。 脉滴注：此处方混合液的 pH 值在清开灵注射 ②氨苄青霉素+10%葡萄糖注射液，静脉滴 液质控值（pH6.8～7.5）的下限，可能造成清 注：氨苄青霉素随溶液中葡萄糖浓度增加，其 开灵发生物理性变化，产生混浊或沉淀，引起 分解速度加快，在 5%葡萄糖溶液中，27℃，2 过敏反应。清开灵注射液应尽量避免与其他药 小时降解 10%，在 10%葡萄糖中分解更快。本 物配伍使用。建议清开灵与 10%葡萄糖混合静 处方为禁忌处方，建议快速滴注，或与生理盐 滴，其他品种再组方静滴。 ⑥10%葡萄糖注射液+白霉素+先锋 5 号注 水配伍，分 2 次入壶。 ③10%葡萄糖注射液+维生素 C 注射液+止 射液+地塞米松注射液，静脉滴注：白霉素为 －11－ 速效抑菌剂，先锋 5 号为繁殖期杀菌剂，二药 中，故需数天才能发挥作用，所以维生素 K3 只 合用，出现拮抗作用，使先锋 5 号的杀菌效力 推荐肌肉注射。 5.联合用药不合理： 下降。建议只使用其中一种抗生素。 ⑦青霉素+氨苄青霉素+0.9%氯化钠注射液， 思密达、金双歧、阿莫西林联合应用：阿 静脉滴注：青霉素与氨苄青霉素二药没有协同 莫西林为杀菌剂，金双歧为活菌制剂，二药合 作用，不必合用。 用产生拮抗。思密达成分为蒙脱石，属粘膜保 4.用法不当 护剂，可阻碍其他药物的吸收。三药合用，疗 ①氟哌酸胶囊用于 6 个月和 8 个月小儿： 效大大降低。建议至少间隔半小时服用。 喹诺酮类药物使幼龄动物尚未发育完全的承重 综上所述，本次处方抽查的主要问题为处 关节处软骨永久性损伤和其他关节疾病，并抑制 方前记不规范和规格不明确，输液配伍欠合理 四肢生长发育，故不宜用于 6 个月～11 岁儿童。 也较普遍。另外，临床使用抗生素有一窝蜂现 ②5% 葡萄糖注射液+ 维生素 K3 注射液 象，即一段时间内使用同一品牌抗生素，并有 +654-2 注射液+ 悉能注射液，静脉滴注：维生 盲目联用现象，滥用抗生素问题依然存在。建 素 K3 达到有效血药浓度的时间长，静滴入血的 议医生参照药品使用说明并联系药理、药化知 维生素 K3 ，在血中随β- 酯蛋白一起转运，由 识使用药物，不盲目配伍，以减少不良反应的 肝脏代谢使浓度迅速降低，仅少量储存与组织 发生率。 药物的不良反应 20 世纪重大药害事故回顾 中国药学会秘书处 －12－ 王爱国 目前，我国药源性疾病十分严重，医药 药，导致肾损害、肾功衰竭 2000 余人。 市场监督管理、新药上市后安全性监测、广告 8.孕激素致阴阳人：五十年代，美国发现 宣传及合理用药等方面还存在不少问题。在新 许多女孩的阴蒂粗大似阴茎，原以为是染色体 世纪里，回顾 20 世纪重大药物灾难给人类带来 异常的阴阳人，后来证实是母亲在孕期服用孕 的危害，将有助于提醒人们懂得“药者，毒也” 激素所致。 9.二碘二乙基锡中毒：1959 年至 1956 年， 的道理，确保患者谨慎合理使用药物，从而获 得药物最理想的疗效，以使药物真正造福于人 法国 270 名疥疮病人因服用二碘二乙基锡而出 类。 现头痛、呕吐、虚脱、失明等症状，其中 11 人 1.消毒药导致蓝色人：20 世纪初始，欧美 死亡。 10.三苯乙醇致白内障：1959 年至 1962 年， 国家发现一些病人被阳光照射到的皮肤呈蓝色， 未被照射到的皮肤则呈灰色。后经研究证实“蓝 美国使用降低胆固醇的新药三苯乙醇，导致千 色人”的起因是使用了硝酸银、弱蛋白银等消 余人患白内障、乳房增大、阳痿、脱发。 11.反应停事件：1956 年始，原西德和英国 毒药物。其中使用蛋白银尿道杀菌者，因银质 沉淀死亡 100 人以上。 出现许多孕妇产下四肢不全、缺肢、小肢和短 2.醋酸铊中毒：二十年代，皮肤科医生使 肢为主的“海豹肢畸形”的胎儿，后来发现是 用醋酸铊治疗头癣，结果导致一些患者脱发、 由于在未经严格的临床试验的情况下孕妇广泛 呕吐、痉挛、瘫痪、昏迷甚至死亡。 服用反应停（thalidomide, 酞胺哌啶酮）作止吐 3.氨基比林致粒细胞缺乏：1922 年，欧美 剂而引起的，人类为获得这令万世足以警戒的 各国发现很多粒细胞缺乏症患者，这些人对各 教训付出了无比沉痛的代价，致残、致死婴儿 种感染缺乏防御能力，且容易发热、发炎，后 数以万计，至今还留有这些人的痕迹，给患者、 来从尸解中发现骨髓中毒，其原因是服用了过 家庭、社会带来极大灾难。 12.异丙肾上腺素致死：1960 年至 1966 年， 量的氨基比林。仅美国 1909 年至 1934 年即有 1981 人因应用氨基比林引起粒细胞缺乏而死 澳大利亚、英国采用异丙肾上腺素气雾剂治疗 亡。 哮喘，导致心率紊乱、心动过速死亡 3500 人。 4.金盐危害：二十年代出现的价格昂贵的 13.氯碘喹啉致瘫痪：1965 年至 1972 年， 治疗肺结核的特效药金帮，给病人造成了皮疹、 日本、法国、澳大利亚等国因使用氯碘喹啉治 肝肾损害、粒细胞缺乏等严重危害。 疗肠道感染，造成上万名患者神经麻木、瘫痪、 5.甘汞致死：1939 年至 1948 年，英威尔士 视力损害。 14.己烯雌酚致阴道癌：1966 年至 1972 年， 使用甘汞制剂作为泻剂驱虫，导致儿童死亡 500 余人。 美国发现 300 余例十几岁的少女患阴道腺癌， 6.二硝基酚致白内障：1935 年至 1937 年美 国使用二硝基酚作减肥药，患者产生白内障、 原因是母亲因先兆流产而在孕期服用过己烯雌 酚。 15.心得宁事件：1970 年至 1979 年，在英 骨髓抑制，死亡 177 人。 7.非那西丁致肾功衰竭：五十年代后期， 欧美及世界各地因使用非那西丁用做解热镇痛 国有大量病人使用心得宁治疗心率失常，出现 了眼-耳-粘膜-皮肤综合征，一些病人变得失明； －13－ 19.四咪唑致迟发性脑炎：此病在温州流行 另一些病人由于腹部病症而需要动手术。 16.强痛定致成瘾：七十年代，我国发生过 20 多年，国内病因未明。脑炎涉及 11 省市， 使用强痛定致成瘾的严重不良反应，致使上百 流行病学研究咪唑类驱虫药（四咪唑、甲苯咪 人丧失劳动力。 唑、左旋咪唑等）是引起迟发性脑病的病因， 17.乙双吗啉致癌：八十年代以来，我国发 可致残致死，须引以高度重视。 药品作为人类防病治病的武器，具有两 现数百名银屑病（牛皮癣）患者服用乙双吗啉、 双酮嗪等药物后，引起白血病、肝癌、胃癌、 重性，即用之得当，有利于人体疾病痊愈；而 膀胱癌等罕见的不良反应。 用之不当，则会给人们带来危害。当我们选用 18.酮康唑致肝功损害：九十年代以来，由 于医患双方掌握适应证不严格，致使患者服用 药物特别是新药治疗疾病时，万万不可忘记盲 目用药或滥用药物可能给人类带来的危害。 酮康唑导致严重肝损害甚至死亡的病人几十例。 国家药监局提醒患者：请立即停服拜司亭 国家药监局负责人提醒患者，立即停止 服用拜司亭药，正在使用这种药的患者要与医 药物合用，有发生横纹肌溶解不良反应的危险， 威胁生命安全。 虽然生产这种药品的拜耳公司提醒患者 生联系，重新考虑治疗方案。 拜司亭（Lipobay）是用于降血脂特别是 禁止合用这两种药品，但是仍然连续不断地收 降胆固醇的一种药品，药品名是西立伐他汀钠 到了由于合用引起横纹肌溶解的有关报告，这 片，这种药品与用于降甘油三酯的吉非贝齐类 家公司已经主动暂停这种药在我国的销售。 国家药监局紧急告诫：这些感冒药吃不得 国家药品监管局紧急告诫患者，立即停 美沙芬胶囊、复方氢溴酸右美沙芬糖浆、复方 止服用所有含有 PPA 的药品制剂（苯丙醇胺 美沙芬溶液、复方马来酸卡比沙明胶囊、复方 PPA 是用于感冒咳嗽药处方中的成分之一）。 盐酸苯丙醇胺颗粒剂、复方盐酸苯丙醇胺糖浆、 根据国家药品不良反应监测中心提供的现有统 复方苯丙醇胺片、复方苯丙醇胺胶囊、盐酸苯 计资料及有关资料显示，服用含 PPA 的药品制 丙醇胺片、复方氯化铵糖浆、感冒灵胶囊、斯 剂后易出现严重不良反应，如过敏、心率失常、 可服糖浆等。 药物的不良反应 国家药品监管局已发出紧急通知，要求立 高血压、急性肾衰、失眠等症状。 据了解，国内含 PPA 的药品制剂品种为： 即暂停使用和销售所有含 PPA 的药品制剂。同 复方盐酸苯丙醇胺缓释胶囊（康泰克缓释胶 时暂停国内含 PPA 的新药、仿制药、进口药的 囊）、复方氨酚美沙芬片（康得、复方右美沙芬 审批工作。 片、复方美沙芬片）、复方美沙芬胶囊、复方右 －14－ 新康泰克能否涛声依旧 2001 年 9 月 7 日， “新康泰克上市记者招待 如果使用全新的名字， 则很难在短时间内抢占市场， 会”在广州召开。而在此前的 9 月 3 日，中美史克 最后敲定的商品名“新康泰克”是原有品牌的延续 制药有限公司（以下简称中美史克）已在北京举行 和发展。根据中美史克今年对全国 20 个城市所做 “新康泰克上市新闻发布会” ，并于 9 月 4 日在天 的一项市场调研结果显示，在康泰克退出市场的这 津隆重举行新康泰克下线仪式。 中美史克继去年 11 段时间内，消费者仍对这个品牌抱有一定的好感， 月康泰克被禁事件发生后，在不到 10 个月的时间 有 90%的消费者表示“会接受”或“可以考虑接受” 内迅即反应，推出全新产品——新康泰克，新产品 不含 PPA 的康泰克重回市场。 耗资 1.45 亿元人民币，不含 PPA 成分，并已在国 新产品乃应景之作？ 家药监局（SDA）履行了严格的报批手续，被正式 新康泰克上市之际，在人们对中美史克的危 批准上市。那么，新旧康泰克有那些不同，新康泰 机公关能力大加赞赏的同时，也有人出质疑：中美 克能否重夺旧康泰克以往的市场份额呢？记者日 史克在如此短的时间内完成了一个新药的研制和 前带着这些疑问采访了中美史克副总裁兼总经理 报批工作，新康泰克的品质能否得到保障呢？ 杨伟强先生。 对此，杨伟强称新康泰克的诞生是中美史克 长期产品研发和技术创新的成果。早在 1992 年， 新康泰克新在哪里？ 新康泰克的“新”集中体现在药品的成分上。 美国史克必成公司（现已与葛兰素威康公司合并） 新康泰克采用的是不含 PPA 的新配方，即用 PSE 就着手开始进行新的缓释技术工艺的研究，1999 （盐酸伪麻黄碱）代替了 PPA。盐酸伪麻黄碱是一 年中美史克引进了这一项技术，并在 PPA 事件后， 种在全球和中国都广泛使用的鼻粘膜减充血剂，能 采用这一全新的缓释技术研制不含PPA 的感冒药。 有效抑制感冒引起的鼻部症状，含有这种成分的药 应该说，中美史克的这一做法非常聪明， “早一粒， 品在 1976 年被美国列为非处方药品，而在中国， 晚一粒，远离感冒困扰”的广告语早已深入人心， 含有盐酸伪麻黄碱的药品制剂也被列入第一批非 效力持久，服用方便是缓释胶囊的特点所在，也正 处方药品目录。另外，新康泰克保留了旧康泰克原 是康泰克在之前能成为感冒药市场“领头羊”的原 有的另一种成分——马来酸氯苯那敏，即扑尔敏。 因所在，如今，中美史克不仅保留了“缓释”的特 虽然改变了配方组分，但杨伟强强调，新产品的疗 色，而且还对这项技术加以完善，同时又除去了 效与适应症同旧康泰克并无区别。 PPA 成分，这一产品比较起原先的康泰克来说有了 很大的改进。因此，杨伟强充满信心地说：“新康 新商品名从何而来？ 许多人都留意到新康泰克这个商品名是从 泰克”并非应景之作，新康泰克将是更好的。 新康泰克创新辉煌？ 中美史克原有的产品——康泰克派生出来的。 那么， 为何中美史克不给新产品起一个新的商品名呢？ 尽管大半年来国内各大感冒药生产厂家在 对此杨伟强解释说，起“新康泰克”这个商品名是 市场营销和广告方面纷纷加大投入，但到目前为止 经过反复斟酌后得出的结果。旧的“康泰克”品牌 仍无一家可以完全胜出，杨伟强认为现在的这种市 在消费者心目中已经等同于 PPA，所以不能用，而 场状况正是新康泰克东山再起的大好时机。目前中 －15－ 由于 PSE 的原料价格比 PPA 约高 40%左右， 美史克正加紧各方面的部署，希望新康泰克能重新 收复失地，我们从新康泰克上市的一系列马不停蹄 而且单粒药的用量也较原先大（新康泰克 PSE 含 的宣传活动中可以领略到一二。 量为 90 毫克，康泰克 PPA 含量为 50 毫克） ，因此， 据杨伟强介绍，中美史克的新康泰克确保在 新康泰克的价格比原来上涨了 10%。不过，杨伟强 9 月 7～8 日发货至全国各大城市（除西藏地区外） 并不担心价格会对销售业绩造成很大影响， 他强调， 的批发商处，至于在医院和零售药店何时可以买到 大部分的成本都已被中美史克内部消化了。 新康泰克，则因各地情况的不同，需要 3～6 天的 就在新康泰克推出市场之际，杨伟强还透露， 缓冲期。新康泰克在华南地区的总经销商广州市医 中美史克受到 PPA 事件影响而停产的另一只感冒 药公司表示，截止到 9 月 7 日，他们已接到 70 多 药康得也正准备推出不含 PPA 的新配方，目前其 家下游商业公司发来的订单，订单数字已达 40 万 报批工作已进入后期阶段。 盒左右。 药品不良反应知识 1.什么叫药品不良反应？ 因果关系。 答：药品能治病但也可能有有害的反应，我们 3. 什么是药品的副作用？副作用和不良反应有区 常常把这类有害的反应叫药品不良反应（Adverse 别吗？怎样预防？ Drug Reaction, ADR） 。国际上给药品不良反应下的 答：药品的副作用，也叫副反应，是指药品按正常 定义为：药品不良反应是指药品在预防、诊断、治 剂量服用时所出现的与用药目的无关的其他作用。 病和调节生理功能的正常用法用量下，出现的有害 这些作用本来也是其药理作用的一部分，例如阿托 和意料之外的反应，它不包括无意或故意超剂量用 品具有解除胃肠道肌肉组织痉挛作用，同时也具有 药引起的反应以及用药不当引起的的反应。 扩大瞳孔的作用。当患者服用阿托品治疗胃肠道疼 2.什么是药品不良事件？ 痛时，容易产生视物不清的副作用。药品不良反应 答：药品不良事件（Adverse Drug Event, 包括药品的副作用（副反应） ，还包括药品的毒性 ADE）和药品不良反应含义不同，一般来说，药品 作用（毒性反应）等。副作用只是药品不良反应中 不良反应是指因果关系已确定的反应，而药品不良 的一部分。 一般情况下, 药品的副作用程度较轻， 如果有 事件是指关系尚未确定的反应。它在国外的药品说 明书中经常出现， 此反应不能肯定是由该药引起的， 的人副作用程度很重，就要考虑改用别的药。患者 尚需要进一步评估。国际上给药品不良事件下的定 初次服用某种药品，一般要从较低剂量开始，服用 义为：药品不良 后仔细注意疗效怎样，有没有副作用，如疗效、副 事件是指药物治 作用不明显，可适当增加剂量，但不能超过最大治 疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有 疗剂量。增加剂量后更要密切观察有无不良反应。 医药信息 美国研究治疗急性病毒性心肌炎的新方法 －16－ 据海外新闻媒体报道，美国科学家最近 病多见于儿童和青壮年，当这种反应过于强烈 研究出一种用 OKT3 免疫抑制剂治疗急性病毒 时，可能会危及患者生命，而 OKT3 为抗人 T 性心肌炎的新方法，临床应用治疗效果良好。 淋巴细胞 T3（抗 CD3）抗原的鼠源性单克隆抗 研究人员称，心肌炎分为感染性心肌炎 体的免疫抑制剂，用于人体器官移植。采用 和非感染性心肌炎两种，急性病毒性心肌炎属 OKT3 来抑制心肌炎患者的自身免疫反应，大 于前者。患者心肌红肿发炎，心脏不能正常供 大提高了心脏功能。 血，如果不及时救治，可能会引起死亡。这种 我国器官移植接近国际先进水平 心、肺、肝、肾、脾、胰腺、睾丸全部能移植 自我国著名医学专家吴阶平教授于 1960 植数超过 100 例的肾移植中心已达 23 个。由于 年实行首例肾移植以来，中国大器官移植工作 采用以新山的明为核心的三联免疫抑制剂的治 已有 41 年历史，随着外科手术学、移植免疫学、 疗方案，使移植患者的存活率和生活质量明显 新山的明等免疫抑制剂的应用和器官保存技术 提高。我国有 3 例肾移植病人已健康存活了 24 的迅速发展，我国在肾、肝、心脏、肺、脾、 年（全世界存活最长的纪录为亲属活体供肾 41 胰岛、睾丸、骨髓等临床器官组织移植方面， 年，尸肾 35 年，无血缘活体供肾 29 年）。随着 在种类和数量及移植的成功率，都达到或接近 大众器官捐献意识的增强，活体亲属肾移植日 国际先进水平。 益增多。我国肾移植水平已进入国际先进行列。 肾移植是我国临床开展最早、例数最多、 全国肝、心脏、肺、胰腺、小肠等器官的 技术最成熟的大器官移植，已成为治疗终末期 移植数量不断增加，存活时间越来越长。例如 肾病的常规手术。近年来，全国已有 29 个省、 肝移植总计已达 489 例，最长存活超过 7 年； 市、自治区开展了肾移植，至 2000 年底，全国 心脏移植累计实施 82 例，最长存活 8 年多；胰 肾移植累计总数达 34832 例，仅 2000 年实施肾 腺移植 8 例，最长存活超过 3 年；小肠移植 9 移植数就超过 5000 例次。形成了一批具有相当 例，最长 5 年（全世界不足 300 例）；器官联合 规模和综合水平的肾移植中心，2000 年全年移 移植 13 例，最长 3 年。 医药信息 我院器官移植成就喜人 －17－ 田普训（肾移植科）吕 毅（肝胆外科）张华安（药剂科） 随着外科手术、免疫抑制剂、器官和细 老年、多囊肾等患者的肾移植、CsA 血药浓 胞分离保存技术的迅速发展，器官移植已成为 度监测等方面处于国内领先，达到国际水平。 当今世界医学领域的一门重要学科。我院是西 肝移植是目前治疗终末期肝病的唯一方 北地区最早开始肾脏移植的医院，也是国内较 法。从 2000 年以来，我院肝移植手术 3 例。首 早开展此项工作的单位之一。1979 年我院第一 例减小体积肝脏背驮原位肝移植患儿，11 岁， 例肾脏异体移植在临床获得成功。至 2000 年共 于 2000 年 11 月 15 日手术，1 个半月后出院随 进行肾移植 1301 例，每年肾移植 100 例次以上 访至今，患儿康复良好，身高增加 3cm，体重 （2000 年为 160 例次），目前最长健康存活者 增加 3kg, 目前已上学。 已达 21 年。 CsA 是器官移植术后用于排异反应的基 1987 年以来，随着环孢素 A(CsA)的临床 础药物。CsA 血药浓度监测研究表明：单克隆 应用，使移植后的排异反应发生率减少至 8.2%， 荧光偏振免疫法是目前国内外器官移植中心推 1995 年施行肾移植 107 例，进入全国前 10 名， 荐的首选方法。该方法测定 CsA 原型的专一性 1997 初在肾移植术后使用霉酚酸酯（骁悉）， 强，并且不随给药时间、给药途径而变化。对 采用 CsA、骁悉及强的松新三联免疫抑制剂的 CsA 血药浓度监测值的分析必须结合患者的临 治疗，能减少急性排异反应的发生率与合并症， 床表现，及时调整 CsA 用量，实施 CsA 用药 使肾移植患者的生存率和生活质量明显提高， 个体化方法，使患者既获得满意的免疫抑制效 肾移植例数逐渐增长，移植效果明显改善。肾/ 果，又避免治疗中的肝、肾中毒反应的发生， 人的 1 年存活率达到 90.2%～95.02%；糖尿病 确保临床 CsA 应用的安全有效。 性肾功能衰竭等复杂病例接受肾移植的愈来愈 器官移植将在 21 世纪有所突破，成为生 多；乙肝的尿毒症患者的肾移植 36 例/年，肾/ 命学科极其重要的组成部分。我院器官移植成 人的一年成活率 96.2% ，3 年存活率达 90% ； 就喜人，2001 年 10 月南京中华医学会第四次 对 5 名儿童施行肾移植，年龄最小的是 10 岁； 全国器官移植学术会，薛武军副院长当选为中 胰腺、十二指肠及肾脏的多器官联合移植等等 华器官移植学会常务委员。会议期间我院肝、 都积累了丰富的临床经验，移植规模和水平处 肾移植专家特别会晤了美国匹兹堡大学器官移 于国内领先。目前，已形成了完整的肾移植的 植研究所外科主任兼研究实验中心主任 John 医疗和研究体系，达到国内先进水平，成为西 Fung 教授，他殷切希望我院器官移植更进一步 北地区的移植中心。在组织配型、传染性肝炎、 的发展，借此带动医院整体水平的提高。 医药信息 ●会讯 征文 《医药导报》杂志社第十届全国医药学术交流会 －18－ 暨临床药理学新进展研讨班的征文通知 《医药导报》杂志社定于 2002 年 5 月中旬 介绍；国内外非处方药（OTC）制度的运行状 在青岛市召开第十届全国医药学术交流会暨临 况与推行措施，以及药事管理的学科建设与展 床药理学新进展研讨班。征文内容：抗微生物 望；药品监督管理工作的改革措施和进展；其 药的国内外研究进展与展望；临床药效学、药 它相关内容。每篇来稿请交稿件处理费 10 元， 代动力学、生物利用度及血药浓度监测的研究 连同稿件一并寄出。征文截止时间：2002 年 2 成果和临床经验、体会等；临床各科药物的进 月 28 日，请在信封上注明“会议征文”字样， 展和成果；药物应用的经济学评价；加入世界 地址：湖北省武汉市航空路 1 号《医药导报》 贸易组织（WTO）对我国药学事业发展的利弊 编辑部，邮编：430030 与对策；医药工商企业推行 GMP、GSP 的经验 83643083。 ，电话：（027 ） 全国第二届临床心脑血管病学术会议征文通知 由中国药理学会和中华医学会青岛分会联 研究等。论文参照《中国临床药理学与治疗学》 合主办的“全国第二届临床心脑血管病学术会 杂志论文格式要求撰写，每篇论文交审稿费 30 议”定于 2002 年 5 月在昆明或西安召开，征文 元。论文截稿日期：2002 年 3 月 30 日。来稿 内容有：心脑血管疾病的基础与应用基础研究； 请寄：安徽芜湖市皖南医学院弋矶山医院内： 心脑血管疾病的临床研究；心脑血管药理的基 《中国临床药理学与治疗学》杂志编辑部收，邮 础与应用基础研究；心脑血管疾病药物治疗学 编：241001 ，信封上请注明“心脑血管学术会 研究；心脑血管疾病介入治疗学研究；心脑血 议”。 管疾病护理；临床研究方案的设计与统计方法 中华医院管理学会关于召开全国药物临床 安全性学术会议的征文通知 中华医院管理学会药事管理专业委员会 与预防；4. 中药与中成药的安全性；5. 上市 拟定于 2002 年 5 月在江苏省苏州市召开全国药 药品的利弊分析和再评价；6. 药物中毒与解 物临床安全性学术会议。征文内容有 1 .药物安 救；7. 药物经济学与药物流行病学在药物安 全性监测与合理用药；2. 药物不良反应病例 全性研究中的应用；8. 计算机在药物安全性 的报道、分析与调研；3. 药源性疾病的诊断 监测中的应用；9. 医院开展药物安全信息工 －19－ 医药信息 作的经验与体会；10. 其它相关内容。来稿截 耿蕊收。邮编：100011。请在信封下角注明“会 止日期：2002 年 2 月 28 日。投稿地址：北京 议征文”字样。 市地坛公园 13 号药物安全信息专业组，李中芬、 稿 《西安交通大学第一医院药讯》是西安 约 断提高我院的诊疗水平。 交通大学第一医院药事管理委员会与药剂科主 《西安交通大学第一医院药讯》的创刊， 办的学术性内部刊物，赠阅于院内临床医师并 促使我们将以更大的热情工作，我们真诚希望 与兄弟医院进行学术交流。本刊主要报道医院 广大医师、药师、护士等医务工作者踊跃投稿， 药学及其相关领域的新成果、新技术、新方法、 并欢迎投具有知识性、公益性、趣味性和科学 药物不良反应及药物相互作用、体内药物动力 性的小短文，如临床小经验、小建议等稿件， 学、血药浓度监测、药事管理以及临床实践方 为开创具有我院特色的医疗服务做出应有的贡 面的论著，以促进临床药学工作深入开展，不 献。 药事管理 自我医疗与非处方药 －20－ 非 处 方 药 OTC(Over The Counter; “久病成良医”“最好的医生是自己”。 Nonprescription Drug), 可在柜台上买到的药物。 实施非处方药（OTC ）是我国药品监督 指患者不用医生诊断开处方，对小病小伤自我 管理的重大改革。建立有中国特色的 OTC 管理， 诊断和选择的药品。 普及自我药疗知识，提高自我保健意识，保障 依据“安全，有效，稳定，方便”的标 准，国家 OTC 药品目录（第一批）中有 146 种 人民用药安全有效，促进医药卫生事业健康发 展。 实施非处方药（OTC）的意义： 活性成分，其覆盖了保证全民享有健康保健， ⑴ 加强药品管理，保证患者用药安全、合 开展自我医疗所需的药品。基本满足了人群消 费和可以通过自我医疗即可解决疾病，也较贴 理、有效、经济。 近世界上的通用规范。收载中成药 160 种，也 ⑵ 提高人民自我保健意识。 纳入一些优秀的民族药物。现有国际市场上销 ⑶ 有利于降低国家、企业、事业单位的医 售的处方药为 6.5 万种，OTC 为 40 多万种，其 疗费用。 中 OTC 占药品销售总额的 30%以上。 ⑷ 有利于与国际药品管理接轨。 经济发展，文化素质的提高，科技知识 的普及是执行 OTC 的重要基础。自费用药人群 ⑸ 充分发挥医药人员的作用，提高医疗质 量。 日益增多，自我医疗的趋势也在逐渐增加。尝 ⑹ 有利于医药工业的发展。 试自己有病（除严重疾病外）自己治。俗话说 处方药与非处方药的区别 内容 处方用药（Rx） 非处方用药（OTC） 疾病类型 病情较重，需要医生诊断 小疾病或解除症状；慢性病维持 疾病诊断者 医生 患者自我认识和辨别，自我选择 取药凭据 医生处方 不需要处方 主要取药地点 医院药房，药店（凭处方） 药店（甲类）；超市（乙类）[注] 剂量 较大 较小，剂量有限定 服药天数 长，医嘱指导方针 短，有限定 品牌保护方式 新药保护，专利保护期 品牌 宣传对象 医生 消费者 广告 不可上广告 批准后，可上大众媒介或广告 注：甲类：红色标示；乙类：绿色标示。 药事管理 特殊药品的临床应用及管理 －21－ 西安交通大学第一医院药剂科 6.只限医疗和科研需要，办理麻醉药品购 特殊药品的管理是指国家确定的麻醉药 品、精神药品、医用毒性药品、戒毒药品的管 鲁会侠 用印签卡才能购买。 理品种，以及纳入麻醉药品供应渠道和按麻醉 二、精神药品：是指直接作用于中枢神经 药品、精神药品、毒性药品管理的其它特殊药 系统，使之兴奋或抑制，连续使用能产生依赖 品。现将我院特殊药品的管理及临床应用情况 性的药品。分一类精神药品和二类精神药品， 介绍如下。 我院仅在临床使用二类精神药品，共 16 个品种， 一、麻醉药品：是指连续使用后易产生身 分别是：安定（针、片）、氯硝安定（针、片）、 体依赖性、能成瘾癖的药品。这一类药品使用 硝基安定片、佳静安定片、舒乐安定片、鲁米 有特殊的医疗应用价值，我院临床使用的有杜 那（针、片）、丁丙诺啡（沙菲片）片、多美康 冷丁、吗啡及芬太尼注射液，磷酸可待因及美 （针、片）、丙氧氨酚复方片（达宁片）及劳拉 施康定片和多瑞吉贴剂。 西泮（罗拉片）、盐酸羟考酮+对乙酰氨基酚复 1．处方权：考试合格的执业医师，高年住 院医师经考核能正确使用；进行计划生育手术 方胶囊（泰勒宁胶囊）、麻黄素注射液 16 个品 种。 1.一类精神药品限县以上卫生行政部门指 的医务人员经考核能正确使用麻醉药品的，在 定的医疗单位使用，处方剂量不得超过 3 日常 进行手术期间有麻醉药品处方权。 2．每张处方注射剂不超 2 日常用量；片剂、 用量，处方保留 2 年。社会药房不得零售。 2.二类精神药品医疗单位均可使用，社会 酊剂、糖浆剂等不超过 3 日常用量，连续服用 不超过 7 日。处方保存 3 年。 药房凭医疗单位公章及执业医师处方可售出， 3.按五专要求管理：专人负责、专柜加锁、 一次处方量不超过 7 日常用量。处方上注明售 出量，配方人、核对人均应签字。处方保存 2 专用帐册、专用处方、专册登记。 4.对病人实施三阶梯镇痛用药：Ⅰ解热抗 年以后才能销毁。 炎止痛药：阿司匹林、消炎痛、扑热息痛；Ⅱ 三、医用毒性药品：系指毒性剧烈、治疗 弱阿片类镇痛药：可待因、曲马多、右丙氧酚；Ⅲ 剂量与中毒剂量相近，使用不当会致人中毒或 强阿片类镇痛药：吗啡、芬太尼、丁丙诺啡等。 死亡的药品。西药毒性药品在医院一般只作为 5.根据 WHO《癌症疼痛三阶梯止痛治疗 制剂的原料，但还有其制剂，我院临床使用的 指导原则》中关于癌症疼痛治疗用药个体化规 有：阿托品针、地高辛针、西地兰针、东莨菪 定，对癌症病人镇痛使用吗啡应由医师根据病 碱针、士的年针、毒毛旋花子甙 K 针及亚砷酸 情需要和耐受情况决定剂量（即不受药典中关 针。 药事管理 1.医药管理部门指定的单位经营，每张处 于吗啡极量的限制）；为了方便癌症患者镇痛 治疗对麻醉药品的需要，使用麻醉药品控释、 方一次不得超过 2 日极量。 2.调配处方应有药师职称以上人员复核、 缓释制剂，每张处方量暂定不得超过 15 日常用 量。 签名，处方保存 2 年。 －22－ 四、戒毒药品：系指控制并消除滥用阿片 职称的医师。每次处方量不得超过一个月剂量， 类药物或成瘾者的急剧戒断症状与体征的戒毒 处方留存两年备查。医生要严格按照适应症合 治疗药品，和能减轻消除稽延性症状的戒毒治 理使用，禁止滥用。 2.“复方可待因口服液”及含可待因止咳口 疗辅助药品。 1. 医生应根据阿片类成瘾者戒毒临床使用 服液的制剂，各医疗机构应在医生指导下合理 指导原则合理使用戒毒药品，严禁滥用。戒毒 使用，药品零售企业必须凭医生处方销售，处 用美沙酮处方要留存两年备查。 方保存两年备查。 2. 戒毒治疗药品按处方药管理，戒毒治疗 总之，随着医学与医药科技的进步，医药 辅助药品按非处方药管理。 生产的发展和新药不断的上市，用药品种日趋 五、其它一些特殊管理的药品 增多，特殊药品范围也在相应扩大，医疗机构 1. 枸橼酸西地那非（万艾可）制剂必须在 的药品管理工作的难度也在不断增加，但我们 医生指导下使用，处方权限于县级以上综合医 应克服困难，认真贯彻执行特殊药品监督管理 院从事泌尿外科和男性科主治医师及以上技术 工作的各项规定，以确保临床供应和正确使用。 西安交通大学第一医院药品招标采购程序 一、基本药物招标程序： 医院现有药物目录 医药公司 ↓ ↓ 临床专家评审 经资格审核认证 ↓ ↓ 确定本院基本药物目录 确定招标单位 招标书 ↓ 药事委员会评标、审标 公布招标结果 ↓ 录入医院基本药物目录，进入临床使用 ↓ 临床疗效、不良反应观察及药物经济学研究 二、 新药引入程序： 药品登记 ↓ －23－ 药事管理 专家评审 ↓ 集中议价或竞争性谈判 ↓ 药事委员会终审 ↓ 录入医院基本药物目录，进入临床使用 三、药品请购与审批程序： ① 基本药物的请购与审批程序： 库管根据药品库存情况，填写请购药品名称、数量 ↓ 采购员根据药品招标目录分配给各中标单位，并打印计划表 ↓ 药剂科主任审核批准 ↓ 采购员留一份计划单备存，将另一份分发给各中标单位，通知送货 ② 临时用药的请购与审批程序： 临床医师根据需要填写临时用药申请单 ↓ 临床医师所在科室主任审批并签字盖章，交药剂科采购 ↓ 药剂科主任审批并签字 ↓ 主管院长审批并签字 ↓ 采购负责购买并通知申请人 我院 2001 年 8 月抗微生物感染药招标结果 2001 年 8 月我院进行了药品公开招标，现将抗微生物感染药招标结果公布于下。以后的药品 招标结果届时也将在本刊公布。 －24－ －25－ －26－ －27－ －28－